🔬 TRI-611 no bloquea la proteína ALK: la elimina. Este «pegamento molecular» acerca el dominio quinasa de las fusiones de ALK a CRBN, la pieza celular que marca proteínas para su destrucción. En modelos de cáncer de pulmón no microcítico con ALK positivo, incluidos tumores dentro del cráneo, los tumores retrocedieron. El trabajo se publicó en Nature.
Los inhibidores de tirosina quinasa (TKI) dirigidos a ALK cambiaron el tratamiento de este subtipo de cáncer de pulmón. Pero cuando el tumor progresa pese a los TKI aprobados, quedan pocas opciones. De ahí la búsqueda de un enfoque distinto: en lugar de tapar el sitio activo de la enzima, quitarla de en medio.
TRI-611 se une en una zona alejada de ese sitio activo y crea una interfaz de degrón que aproxima ALK al adaptador CRBN del complejo CRL4. Esa interfaz poco común explica su selectividad: apenas toca otros neosustratos conocidos de CRBN ni otras quinasas del proteoma. El fármaco degrada todas las formas de fusión de ALK probadas, incluidas las variantes resistentes a los TKI.
El equipo lo ensayó en líneas celulares y en modelos derivados de pacientes, tanto subcutáneos como intracraneales — la molécula penetra en el cerebro. Al combinarlo con TKI ortostéricos, los tumores encogieron de forma sinérgica y duradera.
✅ Los autores lo describen como el primer degradador de tipo pegamento molecular en fase clínica dirigido a una fusión génica oncogénica. Si el resultado se sostiene, ampliaría las opciones de quienes agotan los TKI disponibles. El límite es claro: todo lo publicado aquí ocurre en células y en animales. Falta ver qué pasa en personas, con qué dosis y con qué efectos adversos.
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