🔬 Un estudio publicado en Nature sugiere que, en cáncer de mama con receptores hormonales positivos, los inhibidores de CDK4/6 activan Rb para frenar genes del ciclo celular, pero también elevan genes sensibles al estrógeno. Ese doble efecto puede limitar el tratamiento en tumores resistentes.
El equipo mapeó dónde se une Rb al ADN en células de cáncer de mama, xenoinjertos derivados de pacientes y muestras clínicas. Tras tratar dos líneas celulares con abemaciclib, detectó 15 218 y 12 868 nuevas zonas de unión de Rb. Entre el 75 % y el 80 % quedaron cerca de genes del ciclo celular, cuya expresión bajó.
Pero Rb también se acumuló en regiones reguladoras ligadas a genes que responden al estrógeno. En 44 muestras pareadas de pacientes tratadas dos semanas con palbociclib, los genes controlados por E2F bajaron y los vinculados al estrógeno subieron; esto no ocurrió en 18 muestras de control. En células y xenoinjertos, añadir fulvestrant atenuó esa respuesta y frenó más el crecimiento tumoral.
En modelos con mutaciones de ESR1, asociadas con resistencia endocrina, el programa de genes sensibles al estrógeno persistió pese a retirar estrógenos. Un degradador selectivo del receptor de estrógeno restauró la supresión de genes E2F y el control de la proliferación en esos modelos.
✅ El trabajo ayuda a explicar por qué combinar inhibidores de CDK4/6 con terapias antiestrogénicas puede reforzar el freno sobre el tumor. Aun así, no establece que el receptor de estrógeno reclute Rb al ADN, y otros reguladores podrían participar. Parte de los datos procede de células y modelos animales, por lo que falta confirmar el alcance clínico de este mecanismo.
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